文｜未來醫編輯室
同一支GLP-1藥物效果差很大？研究點名PAM基因變異恐讓降糖效益少掉近一半
最新發表於《Genome Medicine》的研究指出，第二型糖尿病患者常用的GLP-1受體促效劑，療效可能受到基因變異影響。由史丹佛大學醫學院（Stanford School of Medicine）Anna L. Gloyn教授、澳洲Queen Elizabeth Hospital內分泌科Mahesh M. Umapathysivam醫師、蘇黎世聯邦理工學院（ETH Zurich）Markus Stoffel教授等團隊合作分析後發現，PAM基因帶有兩種第二型糖尿病風險變異者，接受GLP-1受體促效劑治療後，降糖幅度可能明顯變差。
研究整合3個臨床隊列共1,119名患者，結果顯示p.S539W變異帶因者的HbA1c糖化血色素平均僅下降0.69%，低於非帶因者的1.24%，相當於44%的相對療效損失；達到HbA1c低於7%目標者也只有11.5%，非帶因者則為25.3%。
這項發現之所以重要，在於國際糖尿病聯盟（International Diabetes Federation）早已指出第二型糖尿病持續造成全球高疾病負擔，而美國糖尿病學會（ADA）與歐洲糖尿病研究學會（EASD）也愈來愈重視個別化治療，但臨床上真正能用來選藥的生物標記仍然有限。對血糖控制遲遲不理想的患者來說，這是未來可能改變用藥策略的訊號。
GLP-1愈高不代表效果愈好！PAM基因變異患者反而出現類似「GLP-1阻抗」現象
研究最耐人尋味之處，在於它推翻了大眾直覺。理論上，體內GLP-1濃度較高，應該更有利血糖控制；但研究卻發現，PAM基因功能較弱變異帶因者，不僅血中GLP-1濃度較高，實際生理反應卻沒有同步增強。研究團隊在Oxford Biobank招募基因帶因者，進行口服葡萄糖耐受試驗，與等血糖鉗夾試驗後發現，p.S539W帶因者總GLP-1暴露量較高，但胰泌素效應並未改善，進一步估算甚至出現約18%的內源性GLP-1敏感度下降。
換句話說，問題可能不在「分泌太少」，而在「身體沒有好好接住這個訊號」。這也是作者提出「GLP-1 resistance」的重要基礎。對臨床而言，這提醒醫師與患者，若GLP-1受體促效劑使用一段時間後反應不如預期，未必只是飲食控制差或用藥順從性不足，背後也可能存在先天生理差異。下一步要追問的，就是這種「阻抗」究竟發生在哪一個環節。
不是胰臟單獨出問題！從胃排空到受體後訊號，PAM變異可能整條削弱GLP-1作用路徑
為了找出原因，研究團隊進一步在人類與Pam剔除小鼠模型中追蹤機轉，結果顯示異常可能同時發生在腸胃與胰臟兩端。小鼠實驗發現，Pam缺失會使胃排空加快，且即使給予GLP-1受體促效劑exendin-4，胃排空變慢的效果仍較差；同時，胃幽門部位的cAMP訊號，也就是負責將胞外訊號（如激素）傳遞至細胞內的通道，發現下降，代表GLP-1受體下游傳遞受損。另一方面，在胰島細胞與分離小鼠胰島中，研究團隊也觀察到GLP-1刺激後的胰島素分泌反應變鈍，抑制升糖素的能力也下降。
這代表PAM變異影響的，是整條GLP-1相關生理路徑。值得注意的是，研究並未發現這些帶因者對metformin、磺醯脲類或DPP-4抑制劑的反應有相同差異，顯示這並非全面性的降糖藥無效，而是偏向GLP-1路徑特異性的問題。也因此，這項研究真正的臨床價值，在於它可能幫助醫師提前避開較不適合的藥物選項。
糖尿病治療可能不再靠試錯？PAM基因研究讓「先分型再選藥」更接近臨床現場
這項研究最值得台灣臨床與病人注意的，是它為第二型糖尿病精準醫療提供了更具體的方向。過去選擇GLP-1受體促效劑，主要依據體重、心血管風險、腎功能、健保給付與患者偏好；未來若更多研究證實PAM基因與藥效之間的穩定關聯，基因資訊有機會成為選藥依據之一，讓治療從「先試再調」逐步走向「先分型再下藥」。
不過，研究作者也提醒，現階段證據仍在累積中，且不同GLP-1受體促效劑之間可能存在差異，長效與短效藥物未必完全一致，臨床上還不能單憑單一基因結果就直接否定整類藥物。對患者而言，更重要的是理解：若已使用GLP-1受體促效劑但血糖控制不佳，應與內分泌新陳代謝專科醫師討論是否需要重新評估藥物反應、併用藥物、生活型態與可能的個體差異，而不是自行停藥。
參考資料：Umapathysivam, M.M., Araldi, E., Hastoy, B. et al. Type 2 diabetes risk alleles in peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase influence GLP-1 levels and response to GLP-1 receptor agonists. Genome Med 18, 40 (2026). https://doi.org/10.1186/s13073-026-01630-0
