文｜未來醫編輯室
第二型糖尿病新藥不只看血糖！肌肉代謝成為控糖與肥胖治療新戰場
刊登於《Cell》的研究為開發第二型糖尿病新藥，提供不同方向。這項由瑞典、澳洲、丹麥、拉脫維亞等多國團隊合作完成的研究指出，傳統β2腎上腺素受體促效劑，雖可促進肌肉吸收葡萄糖，但也可能因cAMP路徑引發心跳加快、心肌收縮力增加與心臟安全疑慮，因此一直不被視為理想控糖藥物。
研究團隊這次設計出「GRK2偏向性」β2受體促效劑，重點是讓藥物偏向促進骨骼肌葡萄糖攝取、降低可能不利的心臟訊號。這項研究的意義在於，糖尿病與肥胖治療除了著眼於血糖下降或體重減少，也開始重視肌肉代謝、保存瘦體重與長期安全性之間的平衡。
不是把受體全打開！GRK2偏向性藥物嘗試避開傳統β2藥物心臟副作用
β2AR是β2腎上腺素受體，常見於心臟、骨骼肌等組織，促效劑則是能啟動受體作用的藥物。過去β2受體藥物多用於氣喘、慢性阻塞性肺病等領域，但全身性啟動β2受體，可能同時啟動Gs/cAMP訊號。cAMP可理解為細胞內傳遞訊息的「第二信使」，一旦在心臟過度活化，可能與心跳加快、心肌收縮力增加等風險有關，GRK2則是G蛋白偶聯受體激酶的一種。
研究指出，它與β2AR促進肌肉葡萄糖攝取有關。研究團隊透過虛擬篩選、改善化學結構與分析訊號路徑，找出可偏向GRK2、相對避開Gs/cAMP與β-arrestin去敏感化的化合物，其中compound 15成為主要候選藥物。藥物設計的關鍵是：能不能只開啟對疾病有利的那一段訊號，避開造成副作用的路徑。
減重除了體重下降以外，候選藥物在動物實驗中保留肌肉量
研究進一步發現，compound 15可透過GRK2/mTORC2訊號模組，促進骨骼肌細胞的GLUT4轉位。GLUT4是葡萄糖轉運蛋白，可把血液中的葡萄糖帶入肌肉細胞，骨骼肌又是身體利用葡萄糖最主要的組織之一，因此這條路徑與控制血糖密切相關。mTORC2則是細胞內，與代謝、胰島素敏感性相關的蛋白複合體。
研究在肥胖誘導小鼠與糖尿病動物模型中看到，compound 15可改善葡萄糖耐受性、空腹血糖、胰島素敏感性、能量消耗與脂肪堆積等指標。更值得注意的是，研究也把它與GLP-1類藥物liraglutide合併測試。GLP-1類藥物近年廣泛用於糖尿病與肥胖治療，但部分研究與臨床討論關注，減重過程可能同時流失瘦體重；在動物實驗中，compound 15與liraglutide併用時，研究團隊觀察到能保留減脂效果，同時避免肌肉萎縮。
第一期臨床耐受性良好不等於已能治療！第二期療效驗證才是關鍵
臨床部分，compound 15進入第一期、安慰劑對照人體試驗，評估藥物動力學與耐受性。藥物動力學指的是藥物進入人體後如何被吸收、分布、代謝與排除。研究納入健康受試者與第二型糖尿病患者，並指出每日一次2.5毫克、最長28天給藥，在健康受試者與第二型糖尿病患者中，整體耐受性良好。藥物吸收快速，末端血中半衰期約10小時，且超過75%給藥劑量經尿液排出，顯示具口服可用性，與以腎臟排除為主的特徵。
研究也指出，試驗期間未出現具臨床意義的低血糖、低血鉀，或明顯心臟安全事件。部分不良事件多為輕至中度、短暫，並於停藥後緩解。不過，這仍是早期臨床研究，第一期主要看安全性與耐受性，尚不足以證明，能有效治療第二型糖尿病或肥胖。糖尿病、肥胖或肌少症患者，不應自行尋求未核准藥物，現階段仍應依醫師、營養師與糖尿病衛教師建議，透過飲食、運動、體重管理與核准藥物進行長期照護。
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參考資料：Motso, A., Pelcman, B., Kalinovich, A., Kahlous, N. A., Bokhari, M. H., Dehvari, N., Halleskog, C., Waara, E., de Jong, J., Cheesman, E., Kallenberg, C., Yakala, G. K., Murad, P., Wetterdal, E., Andersson, P., van Beek, S., Sandström, A., Alleluia, D. N., Talamonti, E., Youhanna, S., … Bengtsson, T. (2025). GRK-biased adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes and obesity. Cell, 188(19), 5142–5156.e23. https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.05.042
