未來醫編輯室
在人類與癌症的長年對抗之中，免疫療法無疑是最為振奮人心的突破之一，特別是CAR-T細胞治療（Chimeric Antigen Receptor T Cells），在淋巴癌、白血病等血液腫瘤方面，展現出革命性的突破，但在實體癌如肺癌、乳癌、卵巢癌等治療，臨床成效與血液腫瘤有一定程度的落差，箇中原由成為關注重點。
一項由加州大學戴維斯分校綜合癌症中心（UC Davis Comprehensive Cancer Center）主導，發表於頂尖科學期刊《自然通訊》（Nature Communications）研究指出，人類基因在FasL蛋白上一個微小的突變，可能是CAR-T細胞治療在腫瘤微環境中無法發揮完全效力的潛在因素之一。
腫瘤逃脫免疫細胞鎖定 免疫蛋白FasL變異可能是關鍵
研究團隊指出，FasL是一種關鍵的免疫蛋白，存在於活化的T淋巴球和CAR-T細胞等免疫細胞表面，其主要功能是作為「死亡開關」，當FasL與癌細胞表面的Fas受體結合時，將會啟動癌細胞的「程序性細胞死亡」（apoptosis）可避免發炎反應，是人體排除異常細胞的重要機制。
研究指出，人類與其他靈長類動物有98%基因相似，但是某些癌症的風險性卻遠高於同類動物，原因可能就是FasL蛋白的第153位點上，人類的基因發生了一個關鍵的演化性取代，從脯胺酸（Pro153）變異為絲胺酸（Ser153），改變了蛋白質結構，讓人類免疫細胞中FasL更容易被血纖維蛋白溶酶（plasmin）蛋白酶切割，而在許多惡性實體癌如三陰性乳癌、大腸癌、卵巢癌的腫瘤微環境中，由於含有巨量的血纖維蛋白溶酶，不只增加了腫瘤轉移的機率，也因為FasL被切割而更能逃脫免疫系統鎖定。
與人類大腦發育有關 FasL蛋白演化取捨和癌症風險
從演化的角度來看，人類可能是用較高的癌症風險，換來大腦成長與更好的適應性優勢。研究團隊指出，絲胺酸（Ser153）有助於腦部發育、微管生成或避免過度的經細胞的過度凋亡，進而有助於腦容量增大，是一種演化上的「取捨」（trade‑off），同時也讓人體在面對惡性腫瘤時，免疫系統變得較為脆弱。相較於黑猩猩等生物學上的親戚，人類的FasL 明顯更容易被 plasmin 切割成沒有活性的碎片，
然而，免疫療法有效的關鍵就在在於活化 T 細胞與 CAR‑T 能精準引發目標癌細胞凋亡，其路徑正是 FasL–Fas 的結合，當 FasL 被切割、失去活性或因結構改變而無法與 Fas 結合時，就可能導致治療反應（Response Rate）大幅下降，在富含血纖維蛋白溶酶的腫瘤模型中，T細胞結合FasL表達顯著下降，證實了血纖維蛋白溶酶對FasL的限制，讓腫瘤細胞得以安然存活、逃過免疫細胞攻擊。
免疫細胞治療改變契機 抑制血纖維蛋白溶酶或研發專一抗體
既然FasL–Fas的結合是影響免疫細胞治療的關鍵，有無可能透過輔助策略改善CAR-T療法在實體癌的效果？？研究團隊指出，可能策略之一是抑制血纖維蛋白溶酶的活性，例如運用aprotinin類藥物，在小鼠模型當中顯示可以恢復FasL的功能，幫助免疫細胞有效殺死癌細胞。
第二種可能的策略是研發專一抗體，包括Nok2h、9F5的抗體片段，以阻止血纖維蛋白溶酶破壞FasL的功能，或者即使在血纖維蛋白溶酶存在的情況下，被抗體「保護」的FasL依然能發動攻擊，誘導癌細胞死亡。目前動物實驗也發現，將這類抗體與FasL一同注射到腫瘤中，除了恢復T細胞的殺傷能力，還比單獨使用CAR-T或免疫檢查點藥物更有效。
研究作者之一、抗體治療專家Jogender Tushir-Singh教授 指出，人類罹患癌症的風險明顯高於黑猩猩和其他靈長類動物，演化設計可能隱含著更多可能的用於改善免疫治療的契機，未來有機會透過偵測腫瘤中的plasmin濃度，選出最適合搭配抗體或抑制劑的個人化免疫治療方案，突破免疫細胞療法對實體癌的限制，獲得更好的治療成效。
[1]Evolutionary regulation of human Fas ligand (CD95L) by plasmin in solid cancer immunotherapy
[2] Tumour antigens recognized by T lymphocytes: at the core of cancer immunotherapy