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人類大腦發育的代價?CAR-T治療對實體癌效果有限,可能與免疫蛋白FasL基因突變有關

CAR-T細胞治療在血液腫瘤領域有顯著突破,但對實體癌的臨床成效不如預期。研究指出原因在於人類FasL蛋白在第153位點發生了從脯胺酸到絲胺酸的演化性取代。這個突變使得人類的FasL蛋白更容易被惡性實體癌腫瘤微環境中巨量的血纖維蛋白溶酶(plasmin)切割成失去活性的碎片。
CAR-T細胞治療為免疫療法帶來革命性突破,然而在實體癌的應用上效果不如預期。最新研究指出,人類免疫蛋白FasL的一項基因突變(Ser153),讓其更易被腫瘤微環境中的plasmin酵素切割,導致T細胞無法有效引發癌細胞死亡。這項突變可能與人類大腦發育有關,顯示演化上的取捨。但也因此,CAR-T在富含plasmin的實體癌中效果受限。研究提出兩項策略:一是使用抑制plasmin的藥物(如aprotinin),二是研發保護FasL不被切割的專一抗體,均在動物實驗中成功恢復免疫殺傷力。未來若能搭配plasmin濃度偵測,開發個人化免疫療法,有望突破實體癌治療瓶頸。

未來醫編輯室

在人類與癌症的長年對抗之中,免疫療法無疑是最為振奮人心的突破之一,特別是CAR-T細胞治療(Chimeric Antigen Receptor T Cells),在淋巴癌、白血病等血液腫瘤方面,展現出革命性的突破,但在實體癌如肺癌、乳癌、卵巢癌等治療,臨床成效與血液腫瘤有一定程度的落差,箇中原由成為關注重點。

一項由加州大學戴維斯分校綜合癌症中心(UC Davis Comprehensive Cancer Center)主導,發表於頂尖科學期刊《自然通訊》(Nature Communications)研究指出,人類基因在FasL蛋白上一個微小的突變,可能是CAR-T細胞治療在腫瘤微環境中無法發揮完全效力的潛在因素之一。

腫瘤逃脫免疫細胞鎖定 免疫蛋白FasL變異可能是關鍵

研究團隊指出,FasL是一種關鍵的免疫蛋白,存在於活化的T淋巴球和CAR-T細胞等免疫細胞表面,其主要功能是作為「死亡開關」,當FasL與癌細胞表面的Fas受體結合時,將會啟動癌細胞的「程序性細胞死亡」(apoptosis)可避免發炎反應,是人體排除異常細胞的重要機制。

研究指出,人類與其他靈長類動物有98%基因相似,但是某些癌症的風險性卻遠高於同類動物,原因可能就是FasL蛋白的第153位點上,人類的基因發生了一個關鍵的演化性取代,從脯胺酸(Pro153)變異為絲胺酸(Ser153),改變了蛋白質結構,讓人類免疫細胞中FasL更容易被血纖維蛋白溶酶(plasmin)蛋白酶切割,而在許多惡性實體癌如三陰性乳癌、大腸癌、卵巢癌的腫瘤微環境中,由於含有巨量的血纖維蛋白溶酶,不只增加了腫瘤轉移的機率,也因為FasL被切割而更能逃脫免疫系統鎖定。

許多惡性實體癌如三陰性乳癌、大腸癌、卵巢癌的腫瘤微環境中,由於含有巨量的血纖維蛋白溶酶,不只增加了腫瘤轉移的機率,也因為FasL被切割而更能逃脫免疫系統鎖定。
許多惡性實體癌如三陰性乳癌、大腸癌、卵巢癌的腫瘤微環境中,由於含有巨量的血纖維蛋白溶酶,不只增加了腫瘤轉移的機率,也因為FasL被切割而更能逃脫免疫系統鎖定。

與人類大腦發育有關 FasL蛋白演化取捨和癌症風險

從演化的角度來看,人類可能是用較高的癌症風險,換來大腦成長與更好的適應性優勢。研究團隊指出,絲胺酸(Ser153有助於腦部發育、微管生成或避免過度的經細胞的過度凋亡,進而有助於腦容量增大,是一種演化上的「取捨」(trade‑off),同時也讓人體在面對惡性腫瘤時,免疫系統變得較為脆弱。相較於黑猩猩等生物學上的親戚,人類的FasL 明顯更容易被 plasmin 切割成沒有活性的碎片,

然而,免疫療法有效的關鍵就在在於活化 T 細胞與 CAR‑T 能精準引發目標癌細胞凋亡,其路徑正是 FasL–Fas 的結合,當 FasL 被切割、失去活性或因結構改變而無法與 Fas 結合時,就可能導致治療反應(Response Rate)大幅下降,在富含血纖維蛋白溶酶的腫瘤模型中,T細胞結合FasL表達顯著下降,證實了血纖維蛋白溶酶對FasL的限制,讓腫瘤細胞得以安然存活、逃過免疫細胞攻擊。

未來改進CAR-T療法的策略可能包括:一是使用aprotinin等藥物抑制plasmin活性,恢復FasL功能;二是研發抗體保護FasL不被破壞。這些方法在動物實驗中已展現增強T細胞殺傷力的成效。
未來改進CAR-T療法的策略可能包括:使用aprotinin等藥物抑制plasmin活性,恢復FasL功能;二是研發抗體保護FasL不被破壞。這些方法在動物實驗中已展現增強T細胞殺傷力的成效。

免疫細胞治療改變契機 抑制血纖維蛋白溶酶或研發專一抗體

既然FasL–Fas的結合是影響免疫細胞治療的關鍵,有無可能透過輔助策略改善CAR-T療法在實體癌的效果??研究團隊指出,可能策略之一是抑制血纖維蛋白溶酶的活性,例如運用aprotinin類藥物,在小鼠模型當中顯示可以恢復FasL的功能,幫助免疫細胞有效殺死癌細胞。

第二種可能的策略是研發專一抗體,包括Nok2h、9F5的抗體片段,以阻止血纖維蛋白溶酶破壞FasL的功能,或者即使在血纖維蛋白溶酶存在的情況下,被抗體「保護」的FasL依然能發動攻擊,誘導癌細胞死亡。目前動物實驗也發現,將這類抗體與FasL一同注射到腫瘤中,除了恢復T細胞的殺傷能力,還比單獨使用CAR-T或免疫檢查點藥物更有效。

研究作者之一、抗體治療專家Jogender Tushir-Singh教授 指出,人類罹患癌症的風險明顯高於黑猩猩和其他靈長類動物,演化設計可能隱含著更多可能的用於改善免疫治療的契機,未來有機會透過偵測腫瘤中的plasmin濃度,選出最適合搭配抗體或抑制劑的個人化免疫治療方案突破免疫細胞療法對實體癌的限制,獲得更好的治療成效。

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