未來醫編輯室
在人類與癌症的長年對抗之中,免疫療法無疑是最為振奮人心的突破之一,特別是CAR-T細胞治療(Chimeric Antigen Receptor T Cells),在淋巴癌、白血病等血液腫瘤方面,展現出革命性的突破,但在實體癌如肺癌、乳癌、卵巢癌等治療,臨床成效與血液腫瘤有一定程度的落差,箇中原由成為關注重點。
一項由加州大學戴維斯分校綜合癌症中心(UC Davis Comprehensive Cancer Center)主導,發表於頂尖科學期刊《自然通訊》(Nature Communications)研究指出,人類基因在FasL蛋白上一個微小的突變,可能是CAR-T細胞治療在腫瘤微環境中無法發揮完全效力的潛在因素之一。
腫瘤逃脫免疫細胞鎖定 免疫蛋白FasL變異可能是關鍵
研究團隊指出,FasL是一種關鍵的免疫蛋白,存在於活化的T淋巴球和CAR-T細胞等免疫細胞表面,其主要功能是作為「死亡開關」,當FasL與癌細胞表面的Fas受體結合時,將會啟動癌細胞的「程序性細胞死亡」(apoptosis)可避免發炎反應,是人體排除異常細胞的重要機制。
研究指出,人類與其他靈長類動物有98%基因相似,但是某些癌症的風險性卻遠高於同類動物,原因可能就是FasL蛋白的第153位點上,人類的基因發生了一個關鍵的演化性取代,從脯胺酸(Pro153)變異為絲胺酸(Ser153),改變了蛋白質結構,讓人類免疫細胞中FasL更容易被血纖維蛋白溶酶(plasmin)蛋白酶切割,而在許多惡性實體癌如三陰性乳癌、大腸癌、卵巢癌的腫瘤微環境中,由於含有巨量的血纖維蛋白溶酶,不只增加了腫瘤轉移的機率,也因為FasL被切割而更能逃脫免疫系統鎖定。

與人類大腦發育有關 FasL蛋白演化取捨和癌症風險
從演化的角度來看,人類可能是用較高的癌症風險,換來大腦成長與更好的適應性優勢。研究團隊指出,絲胺酸(Ser153)有助於腦部發育、微管生成或避免過度的經細胞的過度凋亡,進而有助於腦容量增大,是一種演化上的「取捨」(trade‑off),同時也讓人體在面對惡性腫瘤時,免疫系統變得較為脆弱。相較於黑猩猩等生物學上的親戚,人類的FasL 明顯更容易被 plasmin 切割成沒有活性的碎片,
然而,免疫療法有效的關鍵就在在於活化 T 細胞與 CAR‑T 能精準引發目標癌細胞凋亡,其路徑正是 FasL–Fas 的結合,當 FasL 被切割、失去活性或因結構改變而無法與 Fas 結合時,就可能導致治療反應(Response Rate)大幅下降,在富含血纖維蛋白溶酶的腫瘤模型中,T細胞結合FasL表達顯著下降,證實了血纖維蛋白溶酶對FasL的限制,讓腫瘤細胞得以安然存活、逃過免疫細胞攻擊。

免疫細胞治療改變契機 抑制血纖維蛋白溶酶或研發專一抗體
既然FasL–Fas的結合是影響免疫細胞治療的關鍵,有無可能透過輔助策略改善CAR-T療法在實體癌的效果??研究團隊指出,可能策略之一是抑制血纖維蛋白溶酶的活性,例如運用aprotinin類藥物,在小鼠模型當中顯示可以恢復FasL的功能,幫助免疫細胞有效殺死癌細胞。
第二種可能的策略是研發專一抗體,包括Nok2h、9F5的抗體片段,以阻止血纖維蛋白溶酶破壞FasL的功能,或者即使在血纖維蛋白溶酶存在的情況下,被抗體「保護」的FasL依然能發動攻擊,誘導癌細胞死亡。目前動物實驗也發現,將這類抗體與FasL一同注射到腫瘤中,除了恢復T細胞的殺傷能力,還比單獨使用CAR-T或免疫檢查點藥物更有效。
研究作者之一、抗體治療專家Jogender Tushir-Singh教授 指出,人類罹患癌症的風險明顯高於黑猩猩和其他靈長類動物,演化設計可能隱含著更多可能的用於改善免疫治療的契機,未來有機會透過偵測腫瘤中的plasmin濃度,選出最適合搭配抗體或抑制劑的個人化免疫治療方案,突破免疫細胞療法對實體癌的限制,獲得更好的治療成效。
[1]Evolutionary regulation of human Fas ligand (CD95L) by plasmin in solid cancer immunotherapy
[2] Tumour antigens recognized by T lymphocytes: at the core of cancer immunotherapy